Esclerosis Múltiple: Comparación de Equivalencia Terapéutica entre Copaxone® y Acetato de Glatiramer Genérico

Comparación de Equivalencia Terapéutica entre Copaxone® y Acetato de Glatiramer Genérico

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Comparison of Copaxone® and Synthon’s Therapeutically Equivalent Glatiramer Acetate

de
Arends R, Wang D, Scheren M y colaboradores

integrantes de
Synthon Biopharmaceuticals B.V, Nijmegen, Países Bajos

El artículo original, compuesto por 13 páginas, fue editado por
Pharmazie
74(8):449-461, Ago 2019

Copaxone® y GTR Synthon son 2 formulaciones de acetato de glatiramer comparables en el terreno fisicoquímico, biológico y clínico. Ambos compuestos presentan equivalencia terapéutica y similares niveles de tolerabilidad y de seguridad.

Introducción y objetivos

El acetato de glatiramer (Copaxone®) está indicado en el tratamiento de pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple (EMR). La versión genérica del fármaco (GTR, laboratorio Synthon), en sus formulaciones de 20 mg/ml y de 40 mg/ml, fue aprobada en Estados Unidos en 2016 y en 2017, respectivamente.

El glatiramer es un copolímero sintético formado por una mezcla heterogénea de cadenas de 4 aminoácidos: ácido l-glutámico, l-lisina, l-alanina y l-tirosina. El glatiramer no posee una secuencia única fija de combinaciones, y esta heterogeneidad es una característica inherente al proceso de manufactura. La sustancia activa es rápidamente absorbida en el tejido subcutáneo (el glatiramer es de aplicación subcutánea [s.c.]), y gran parte de la dosis es rápidamente degradada a pequeños fragmentos, por lo que no existe un biomarcador circulante adecuado. Debido a estas características, la bioequivalencia de productos análogos con el agente original (Copaxone®) no puede establecerse en estudios convencionales, sino que debe recurrirse a métodos bioanalíticos ortogonales.

El objetivo de este estudio fue analizar la equivalencia terapéutica entre GTR y Copaxone®, expresada como comparabilidad de características fisicoquímicas; comparabilidad en estudios no clínicos in vitro e in vivo, y comparabilidad en estudios clínicos.

Pacientes y métodos

Para evaluar la comparabilidad fisicoquímica se determinó la estructura primaria de los compuestos por varios métodos, como ser, perfil de digestión proteolítica, dicroísmo circular, unión al azul de Coomassie y espectroscopia de fluorescencia intrínseca. Las propiedades cromatográficas se analizaron con cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC, reverse phase-high performance liquid chromatography) y espectroscopia ultravioleta. La distribución de pesos moleculares se estimó con cromatografía de permeación en gel (GPC, gel permeation chromatography), y el análisis de heterogeneidad, con enfoque isoeléctrico capilar (cIEF, capillary isoelectric focusing). La comparabilidad no clínica fue estudiada en modelos celulares in vitro y en estudios animales in vivo (modelos de ratas pardas de Noruega y de ratones SJL).

La comparabilidad clínica fue determinada en un estudio de fase III (estudio GATE: Glatiramer Acetate Trial Extension), de 2 años de duración, con una etapa de 9 meses multicéntrica, aleatorizada, con doble enmascaramiento, donde se comparó Copaxone® 20 mg/ml frente a un placebo, seguida por una etapa de extensión de 15 meses, no enmascarada y con tratamiento activo con GTR. El estudio incluyó 794 pacientes con EMR. Los resultados se expresan con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Debido a la alta heterogeneidad intrínseca de los productos con glatiramer, las comparaciones fueron hechas con más de 20 lotes diferentes de Copaxone®, en un período de 10 años. Para evaluar el poder discriminatorio de las pruebas fisicoquímicas sobre los diferentes lotes de glatiramer, se utilizó como control negativo un polímero manufacturado con un proceso ligeramente diferente al utilizado para el glatiramer terapéutico.

Resultados

Comparabilidad fisicoquímica

La composición de aminoácidos de Copaxone® y de GTR estuvo dentro del rango definido para el glatiramer, y mostró baja variabilidad. El análisis de los perfiles de digestión proteolítica fue similar para los 2 compuestos. La alta comparabilidad obtenida fue interpretada como proveniente de fragmentos polipeptídicos similares.

Los espectros obtenidos por dicroísmo circular para GTR y Copaxone® fueron comparables, lo que indica similitud en las estructuras secundarias. Los resultados de la prueba de unión al azul brillante de Coomassie, el espectro de absorción ultravioleta y la espectroscopia de fluorescencia intrínseca fueron también comparables.

Los lotes de ambos compuestos, sometidos a RP-HPLC, mostraron perfiles similares, lo que indica las mismas propiedades hidrófobas en los polipéptidos de los 2 compuestos. La RP-HPLC tuvo buen poder discriminativo cuando se compararon los 2 compuestos de glatiramer con un control. La espectroscopia ultravioleta, la distribución del peso molecular y el cIEF arrojaron resultados similares con Copaxone® y con GTR.

Estudios no clínicos in vitro e in vivo

La identificación de una variedad de epítopes y el estudio de afinidades a diferentes anticuerpos mostraron comparabilidad entre GTR y Copaxone®. Estos datos resultaron de la aplicación de varias pruebas, como la técnica de Western, ELISA, pruebas celulares y estudios de micromatriz. Los perfiles de expresión de genes mostraron que Copaxone® reguló hacia el aumento el gen EGR-1 y el gen SRGN en forma más pronunciada que GTR.

En el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental inducida en ratas, GTR y Copaxone® aumentaron la supervivencia celular en forma equivalente. Los resultados fueron similares en el modelo de ratones SJL. La seguridad y la toxicidad a largo plazo de ambos compuestos en los modelos con animales fueron similares. Los efectos locales se correlacionaron con la dosis recibida y no difirieron entre los 2 compuestos.

Estudios clínicos

El estudio GATE incorporó pacientes de entre 18 años y 55 años, con al menos una recurrencia de EMR en el año previo, y entre una lesión y 15 lesiones en la resonancia magnética (RM) al momento del ingreso. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (relación 4.3:4.3:1) para recibir GTR, Copaxone® o un placebo, en inyecciones s.c. diarias durante 9 meses. El criterio principal de valoración fue el número de lesiones en la RM a los 7 meses, a los 8 meses y a los 9 meses. Un total de 794 pacientes fueron aleatorizados y tratados con GTR (n = 353), Copaxone® (n = 357) o un placebo (n = 84). Más del 90% de los participantes completaron los 9 meses de tratamiento. El análisis de los resultados mostró que el número de lesiones en el grupo de GTR y en el grupo de Copaxone® fue significativamente menor que en el grupo placebo (cociente: 0.488; IC 95%: 0.365 a 0.651, p < 0.001). Los márgenes de equivalencia entre GTR y Copaxone® estuvieron entre 0.727 y 1.375. La incidencia y la gravedad de los efectos adversos fueron similares con los 2 compuestos. Entre el 80% y el 90% de los pacientes informaron reacciones en el sitio de la inyección. Los eventos adversos más comunes fueron bronquitis, reacciones anafilactoides y angioedema.

Más del 90% de los pacientes iniciales continuaron con la fase de extensión no enmascarada del estudio, y recibieron GTR 20 mg/ml en forma diaria durante 15 meses. Los resultados finales fueron similares para los pacientes que continuaron con GTR (GTR/GTR) y para aquellos que cambiaron el tratamiento (Copaxone®/GTR). La tasa anualizada de recurrencias y la aparición de efectos adversos fueron similares en los 2 grupos. Los títulos de anticuerpos anti-glatiramer fueron similares en ambos grupos. El estudio demostró eficacia y seguridad comparables y sostenidas en pacientes con EMR que recibieron GTR o Copaxone®. La comparabilidad observada entre Copaxone® y GTR 20 mg/ml fue extensiva a la formulación de 40 mg/ml.

Figura 1. Título de anticuerpos anti-glatiramer (ADA; media ± DE) en pacientes tratados con GTR (azul) durante 24 meses y en pacientes tratados con Copaxone® (rojo) por 9 meses, y luego cambiados a GTR por 15 meses (La figura fue publicada originalmente por SAGE en Selmaj y col., 2017).

DE, desviación estándar; GTR, glatiramer análogo.

Discusión y conclusiones

El acetato de glatiramer es una mezcla sintética heterogénea de cadenas de copolímeros, indicado para el tratamiento de pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple. Además del compuesto original (Copaxone®), autorizado por las agencias de medicamentos, existen formulaciones genéricas de glatiramer (GTR, laboratorio Synthon). Este estudio describe el proceso de establecer la comparabilidad fisicoquímica, de actividad biológica, de efectividad clínica y de seguridad, entre los 2 compuestos. Se utilizaron métodos validados para comparar los compuestos, en cada uno de los pasos de comparación previamente definidos. Cuando los métodos utilizados eran descriptivos o semicuantitativos, se incluyó un control negativo.

La demostración de la equivalencia entre compuestos para fármacos no biológicos complejos es un tema relevante y debatido entre los expertos. Establecer esta equivalencia requiere un esfuerzo complejo y multidisciplinario. La comparabilidad debe extenderse a la estructura primaria, a la estructura secundaria, a las propiedades fisicoquímicas, al comportamiento biológico in vivo e in vitro, a la efectividad clínica y a la seguridad. El efecto de los compuestos sobre la expresión de determinados genes es también un criterio de comparabilidad, aunque los autores advierten que, a veces, las diferencias estadísticas halladas en este terreno no se reflejan en diferencias de efectividad clínica.

Los autores expresan que las diferencias entre compuestos que finalmente importan son aquellas relevantes para la efectividad clínica, para la seguridad y para la tolerabilidad. En el estudio GATE, el cambio de Copaxone® a GTR fue bien tolerado y se mantuvo la efectividad terapéutica. Los resultados con la formulación de 20 mg/ml fueron similares a los de la de 40 mg/ml.

En conclusión, Copaxone® y GTR son comparables en los terrenos fisicoquímico, biológico y clínico. Ambos compuestos presentan equivalencia terapéutica y niveles de tolerabilidad y de seguridad similares.