Esclerosis Múltiple: Esclerosis Múltiple en Recaída y Remisión: Evidencia Mínima de Actividad de la Enfermedad

Esclerosis Múltiple en Recaída y Remisión: Evidencia Mínima de Actividad de la Enfermedad

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Minimal Evidence of Disease Activity (MEDA) in Relapsing-remitting Multiple Sclerosis

de
Prosperini L, Mancinelli C, Gasperini C y colaboradores

integrantes de

San Camillo Forlanini Hospital, Roma; Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italia

El artículo original, compuesto por 7 páginas, fue editado por
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry

91(3):274-277, Mar 2020

La actividad marginal precoz de una o dos lesiones nuevas en T2, en ausencia de recaídas y de lesiones con realce poscontraste, se asocia con riesgo muy bajo de discapacidad futura.

Introducción

En el contexto de la introducción de numerosos agentes nuevos para el tratamiento de la esclerosis múltiple en recaída y remisión (EMRR), la secuencia y los algoritmos de tratamiento merecen cada vez más atención. En la mayoría de los enfermos, la elección del primer tratamiento se basa en una estrategia escalonada, con la indicación inicial de fármacos convencionales más seguros, y con el pasaje a tratamientos más eficaces en los pacientes con persistencia clínica o con indicios de actividad en la resonancia magnética (RM). Para este abordaje, la respuesta al tratamiento debe ser evaluada rigurosamente, pero no se dispone de pautas específicas. De hecho, por ahora no se dispone de biomarcadores predictivos y reproducibles, más allá de las valoraciones clínicas y los hallazgos en la RM.

En un amplio estudio multicéntrico, la red de RM en la EM (MAGNIMS), clasificó el riesgo de agravamiento clínico en el corto plazo en tres categorías –de riesgo bajo, intermedio y alto– mediante la combinación del número de recaídas y de nuevas lesiones en T2 después del primer año de tratamiento. Según el puntaje MAGNIMS, los pacientes con bajo riesgo (sin recaídas y con actividad focal mínima en 1 o 2 lesiones nuevas en la RM) tienen probabilidad muy baja de agravamiento de la discapacidad en el transcurso de los siguientes 2 a 3 años. Los pacientes con riesgo intermedio (sin recaídas y con 3 o más lesiones nuevas en T2, o 1 recaída y 0 a 2 lesiones nuevas en T2) requieren seguimiento adicional, clínico y con RM, incluso después del primer año de tratamiento para esclarecer la respuesta a la terapia.

Se sugirió que el umbral de menos de 3 nuevas lesiones focales con actividad en T2, en ausencia de recaídas, es un objetivo más realista en el entorno de la práctica diaria, respecto del concepto de “ausencia de indicios de actividad de la enfermedad” (no evidence of disease activity [NEDA]), o tolerancia cero (ausencia de recaídas, ausencia de discapacidad confirmada y ausencia de actividad focal en la RM). Sin embargo, si bien el puntaje MAGNIMS es fácil de aplicar en el entorno asistencial, no es útil para estimar la evolución a largo plazo; tampoco contempla las lesiones con realce poscontraste (LRC), cuya aparición precoz en el contexto del tratamiento se correlaciona fuertemente con discapacidad grave, 15 años más tarde.

En el presente estudio se analizaron los datos de una amplia cohorte de pacientes seguidos por hasta 10 años, después de comenzado el tratamiento con interferón (IFN) beta o acetato de glatiramer (AG), con la finalidad de establecer si el puntaje MAGNIMS de riesgo bajo se corresponde con precisión con el concepto de “evidencia mínima de actividad de la enfermedad” (minimal evidence of disease activity [MEDA]), sin exponer a los enfermos a riesgo de discapacidad en el futuro.

Pacientes y métodos

El estudio independiente, multicéntrico, y retrospectivo utilizó los datos de pacientes con EMRR asistidos en la práctica diaria, en tres centros de nivel terciario de Italia. Para el análisis de la información se consideraron los siguientes criterios: tratamiento de primera línea con IFN o AG, puntaje en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) inferior a 4 en el momento del inicio del tratamiento, al menos 2 anuales desde el comienzo de la terapia (incluida la valoración de la EDSS), datos completos en la RM basal (en el transcurso del mes previo al inicio del tratamiento) y después de 1 y 2 años de comenzada la terapia, y seguimiento de 10 años como mínimo, luego de iniciado el tratamiento.

El nivel de actividad de la enfermedad se definió en función de los hallazgos clínicos y de actividad focal en la RM, después de 12 y 24 meses de tratamiento. La presencia de LRC se detectó en imágenes ponderadas en T1 luego de la administración de gadolinio (ácido dietilentriaminopentaacético). Se consideraron los niveles de actividad según el puntaje MAGNIMS: bajo (sin recaídas y < 3 nuevas lesiones en T2), intermedio (sin recaídas y ≥ 3 lesiones nuevas en T2, o 1 recaída y 0 a 2 lesiones nuevas en T2) y alto (1 recaída y ≥ 3 lesiones nuevas en T2 o ≥ 2 recaídas). El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta alcanzar ≥ 6 puntos en la EDSS.

Mediante análisis de supervivencia se analizaron las asociaciones entre el riesgo a largo plazo de alcanzar 6 puntos o más en la EDSS, y la actividad temprana, clínica y en la RM, valorada después de 12 y 24 meses de tratamiento. La actividad precoz de la enfermedad se clasificó con el puntaje MAGNIMS. Se incluyeron dos modelos jerárquicos de Cox para determinar los efectos del puntaje MAGNIMS (primer paso) y la presencia de LCR (segundo paso) después de 1 año de tratamiento (modelo A) y después del segundo año de tratamiento (modelo B), sobre el riesgo de alcanzar el criterio de discapacidad ≥ 6 puntos en la EDSS.

Resultados

Inicialmente fueron incluidos 1384 pacientes que comenzaron el tratamiento con AG o IFN-beta; para los análisis finales se consideraron 1036 pacientes (722 mujeres) que comenzaron la terapia con AG en dosis de 20 mg por día (n = 132), IFN-beta1 en dosis de 30 µg por vía intramuscular por semana (n = 296), IFN-beta1b en dosis de 250 µg por vía subcutánea en días alternos (n = 184) o IFN-beta1a, en dosis de 22 o 44 µg por vía subcutánea 3 veces por semana (n = 424), entre 1996 y 2009.

Actividad temprana de la enfermedad

La actividad de la enfermedad después del primer año de tratamiento fue baja en 685 de 1036 (66.1%) pacientes, intermedia en 241 de 1036 enfermos (23.3%) y alta en 110 de 1036 (10.6%) sujetos. Se detectaron una o más LRC en el 23.6% de los enfermos (n = 244); cabe destacar que 20 de 1036 pacientes (1.9%) presentaron 1 (n = 14) o 2 (n = 6) LRC en ausencia de nuevas lesiones focales en T2, un fenómeno que sugiere nueva intensificación de lesiones preexistentes.

La actividad de la enfermedad después del segundo año de tratamiento fue baja en 788 de 1036 pacientes (76.1%), intermedia en 178 de 1036 enfermos (17.2%) y alta en 70 de 1036 (6.7%) participantes. Se detectaron 1 o más LRC en 178 enfermos (17.2%); 8 de 1036 pacientes (0.8%) tuvieron 1 o 2 LRC en ausencia de nuevas lesiones focales en T2, un fenómeno que sugiere intensificación de lesiones preexistentes.

Seguimiento

Luego de una mediana de 4.5 años de seguimiento (1 a 9 años), 312 de 1036 pacientes (30.1%) recibieron tratamiento intensificado con natalizumab (n = 238), mitoxantrona (n = 47), alemtuzumab (n = 15) y ciclofosfamida (n = 12). Los enfermos estuvieron expuestos a tratamientos altamente eficaces durante una mediana de 5 años (1 a 9 años). Los restantes 724 pacientes (69.9%) continuaron el mismo tratamiento autoinyectable (n = 417), o pasaron de recibir preparados de IFN-beta a AG o viceversa (n = 182), o iniciaron la terapia con otros agentes orales, entre ellos dimetilfumarato (n = 48), fingolimod (n = 45), teriflunomida (n = 22) y azatioprina (n = 10). Un total de 148 pacientes (14.3%) alcanzaron 6 puntos o más en la EDSS después de una mediana de 7.5 años (2.0 a 9.5), desde el inicio del tratamiento. En los pacientes que no alcanzaron el criterio de discapacidad, la mediana del puntaje de la EDSS en el último control fue de 2.0 (0 a 5.5).

Discapacidad a largo plazo según el puntaje MAGNIMS después del primer año de tratamiento

Después del primer año de terapia, 61 de 685 pacientes (8.9%) con puntaje bajo (categoría de referencia), 57 de 241 (23.7%) enfermos con puntaje intermedio (hazard ratio [HR]: 1.94, p = 0.002) y 30 de 110 (27.3%) sujetos con puntaje alto (HR: 2.47, p < 0.001) tuvieron 6 puntos o más en la EDSS en el transcurso del seguimiento. En el subgrupo de pacientes con puntaje bajo (n = 685), el puntaje de 6 o más en la EDSS fue alcanzado por el 8.1% de los pacientes sin LRC (49 de 607), y por el 15.4% (12 de 78) de los enfermos con 1 o más LRC, después del primer año de tratamiento (HR: 2.11; p = 0.01). En los restantes dos subgrupos de pacientes, es decir con puntajes intermedios y altos, la consideración de las LRC no mejoraron la capacidad del modelo A (Figura 1). Al excluir a los pacientes en quienes se intensificó el tratamiento antes de alcanzar el criterio de valoración (n = 286), se obtuvieron resultados similares.

Discapacidad a largo plazo según el puntaje MAGNIMS después del segundo año de tratamiento

La repetición de los análisis después del segundo año de tratamiento confirmó los resultados referidos. En los modelos se excluyeron 24 pacientes (2.3%) en quienes se intensificó el tratamiento antes de los 2 años. El puntaje de 6 o más en la EDSS fue alcanzado por 70 de 770 (9.1%) pacientes con puntaje bajo (categoría de referencia), 50 de 175 individuos (28.6%) con puntaje intermedio (HR: 2.98, p < 0.001) y 26 de 67 sujetos (38.8%) con puntaje alto (HR: 5.12, p < 0.001), después del segundo año de tratamiento. En el subgrupo de pacientes con puntaje bajo (n = 770), el puntaje de la EDSS ≥ 6 fue alcanzado por 59 de 711 (8.3%) enfermos sin LRC, y en 11 de 59 individuos (18.6%) en quienes se detectaron 1 o más LRC después del segundo año de tratamiento (HR: 2.29, p = 0.03).

En los otros dos subgrupos (con puntajes intermedios y altos), la consideración de las LRC no contribuyó a mejorar el modelo B. La exclusión de los pacientes con intensificación del tratamiento antes de alcanzar el criterio de valoración (n = 286) se asoció con los mismos resultados.

Definición de MEDA

Se consideró MEDA en ausencia de recaídas y con 2 lesiones focales nuevas o menos en T2, en ausencia de LRC.

En un análisis adicional se comparó la influencia de los estados NEDA y MEDA sobre el riesgo de alcanzar la discapacidad establecida. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos: después del primer año de tratamiento, el 8% de los pacientes con NEDA y el 8.6% de los paciente con MEDA tuvieron EDSS ≥ 6.0 (HR: 1.29, IC 95%: 0.57 a 2.96, p = 0.54).

Después del segundo año de tratamiento, el 8.1% de los pacientes con NEDA y el 9.5% de los pacientes con MEDA alcanzaron EDSS ≥ 6.0 (HR: 1.20, IC 95%: 0.54 a 2.37, p = 0.61).

Discusión

En el presente análisis retrospectivo se intentó establecer una definición de MEDA asociada con pronóstico favorable a los 10 años, en términos de discapacidad importante (EDSS ≥ 6.0 puntos, criterio principal de valoración).

La definición de actividad mínima (MEDA), con una o 2 lesiones nuevas en T2 en ausencia de recaídas clínicas después del primer año de tratamiento, se asoció con riesgo muy bajo a corto plazo (3 años) de agravamiento de la discapacidad.

Los hallazgos muestran claramente que el concepto MEDA coincide con el puntaje MAGNIMS bajo, siempre y cuando los enfermos no tengan LRC. De hecho, en individuos con puntaje bajo, la presencia de LRC duplica el riesgo de alcanzar discapacidad importante. En un estudio previo, la presencia de LRC de manera precoz en el contexto del tratamiento con IFN-beta predijo fuertemente la discapacidad grave a los 15 años. Las ventajas de considerar las LRC, y no las nuevas lesiones en T2, se basan en su mayor reproducibilidad, en estar menos sujetas a aspectos técnicos y en ser menos afectadas por enfermedad residual. Las LRC son de breve duración; su tamaño y duración pueden reducirse en el contexto del tratamiento, especialmente con IFN-beta.

Figura 1. Tiempo hasta alcanzar el criterio de discapacidad ≥ 6 puntos en la EDSS en el transcurso de los 10 años de seguimiento, según el nivel de actividad de la enfermedad después del primer año (A) y del segundo año de tratamiento (B). Clasificación de los niveles de actividad de la enfermedad: baja, es decir sin recaídas y con menos de 3 nuevas lesiones en T2; intermedia, o sea sin recaídas y con ≥ 3 lesiones nuevas en T2, o 1 recaída y 0 a 2 lesiones nuevas en T2; alta, es decir con 1 recaída y ≥ 3 lesiones nuevas en T2, o ≥ 2 recaídas; LRC se refiere a la ausencia (-) o presencia (+) de lesiones con realce poscontraste.

EDSS, Expanded Disability Status Scale.

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que, en los primeros años que siguen al inicio del tratamiento, es aceptable tolerar actividad mínima en la RM, con 1 o 2 lesiones focales nuevas, sin exponer a los pacientes a riesgo aumentado de discapacidad en el futuro. En cambio, la presencia de LRC sugiere riesgo importante de discapacidad, incluso en ausencia de recaídas clínicas. Se destaca, sin embargo, que el algoritmo propuesto en la presente oportunidad se asocia con un valor predictivo positivo bajo, del 23% al 29%. Se requieren más estudios para confirmar estas observaciones en cohortes diferentes y para conocer si los hallazgos también son aplicables a los pacientes tratados con fármacos por vía oral.