Esclerosis Múltiple: Esclerosis Múltiple: Tratamientos y Efectos a Largo Plazo

Esclerosis Múltiple: Tratamientos y Efectos a Largo Plazo

Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Assessing the Long-term Effectiveness of Interferon-beta and Glatiramer Acetate in Multiple Sclerosis: final 10-year Results from the UK Multiple Sclerosis Risk-sharing Scheme

de
Palace J, Duddy M, Dobson C y colaboradores

integrantes del
The Oxford University Hospitals Trust, Oxford; The Newcastle upon Tyne Hospitals Trust, Newcastle upon Tyne; Department of Health, Leeds, Reino Unido

El artículo original, compuesto por 10 páginas, fue editado por
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
90(3):251-260, Mar 2019

Un estudio realizado en el Reino Unido evaluó la efectividad a largo plazo de interferón beta y acetato de glatiramer en la esclerosis múltiple. Los autores concluyen en que el efecto del tratamiento con estos fármacos puede verse atenuado a lo largo del tiempo.

Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una causa importante de discapacidad física grave en adultos en edad laboral. La mayoría de los pacientes comienzan con fases de remisión y recidiva, que luego progresan a la forma secundaria progresiva, con o sin episodios de recidiva. En este período tardío es donde la incapacidad se manifiesta más.
Desde el inicio de los estudios aleatorizados, en la década de 1990, se comenzaron a analizar los efectos del interferón (IFN) beta y acetato de glatiramer (AG). Estos demostraron ser eficaces en la reducción de las recidivas en aproximadamente un 30%, además de disminuir la actividad a nivel de la resonancia magnética.
En relación con la discapacidad, no se logró evaluar durante el período de estudio, por lo que el valor predictivo de los tratamientos a corto plazo sobre la discapacidad en el largo plazo, no tiene suficiente evidencia.
En relación con esta incertidumbre sobre el beneficio a largo plazo, un ente de salud del Reino Unido no pudo recomendar estos fármacos, aunque sí reconoció que podrían ser rentables en el largo plazo si el tratamiento se inicia tempranamente, con efectos sostenidos sobre la discapacidad.
Se monitorizó según un esquema de riesgo, en donde se dispensaron fármacos modificadores de la enfermedad de manera rentable, y se evaluó la progresión de la discapacidad en una cohorte de 5000  pacientes a lo largo de un período de 10 años.
En un plazo de 6 años se informó que el IFN-beta y el AG habrían generado una reducción del 40% en la frecuencia de deterioro sobre la discapacidad, en pacientes con Emrecurrente-reminente  (EMRR). El objetivo de este estudio fue informar los resultados finales acreca del efecto a largo plazo de estos fármacos sobre la progresión de la discapacidad.

Métodos
Entre mayo de 2002 y julio de 2005, 72 centros del Reino Unido incluyeron pacientes con EMRR según el criterio de la Expanded Disability Status Scale (EDSS), con puntaje menor o igual a 6.5, edad mínima de 18 años y dos recidivas en los últimos dos años.
La selección del fármaco fue en relación con lo considerado por cada médico.
Este estudio tuvo como objetivo el análisis de intención de tratamiento, lo que incluyó a todos los pacientes al inicio y los puntajes de seguimiento.

Objetivos
El objetivo principal fue comparar la frecuencia del empeoramiento de la discapacidad de los pacientes tratados con fármacos modificadores de la enfermedad, con aquellos en un comparador de control sin tratamiento.
La progresión de la discapacidad se modeló con ajustes por diferencias de factores pronósticos, y se midió en términos de la acumulación de discapacidad (medida por la EDSS) y empeoramiento de la calidad de vida (a partir de parámetros derivados del puntaje de la EDSS).
Los objetivos secundarios incluyeron el área bajo la curva y la demora en el tiempo medio necesario para la progresión sostenida del hito clínicamente relevante de un puntaje de la EDSS de 6, confirmado durante al menos 6 meses, sin reducción de puntaje posterior.

Resultados
De los 5602 pacientes registrados inicicialmente, 4986 fueron elegibles, iniciaron el tratamiento y tuvieron evaluaciones de inicio; de estos, 4862 presentaron un puntaje de la EDSS de seguimiento y se incluyeron en el análisis primario. De estos últimos, el 17% cambió a fármacos fuera del esquema en el seguimiento (natalizumab o fingolimod) y el 18% abandonó el tratamiento durante el estudio.
La mediana de seguimiento fue de 10 años y la media fue de 8.7 años, con un 77% del grupo de análisis primario con al menos 9 años de seguimiento.
El efecto del tratamiento absoluto a 10 años fue una reducción de 0.61 mediante el modelo multinivel (MLM) y de 0.12 como media de la EDSS con el modelo de Markov.
La reducción correspondiente en relación con la progresión fue del 28% para el MLM y del 7% para el modelo de Markov.
En relación con los beneficios secundarios acumulados a lo largo de 10 años de tratamiento, para toda la cohorte fue de 1.3 años en la EDSS. La mediana estimada para la cohorte total para lograr un puntaje de EDSS de 6.0 de manera sostenida fue de 12.5 años, en comparación con los 8.4 años para los pacientes sin tratamiento. Esto indicaría que el tratamiento se asocia con una demora de 4 años en lograr ese grado de discapacidad.
Los resultados sugieren que el efecto del tratamiento continúa a lo largo del período de seguimiento, pero se vuelve menor de manera progresiva.
Los resultados, entonces, confirmarían esta tendencia de un importante efecto inicial en el primero o segundo año luego del inicio, seguido de un efecto continuo menor.
Un análisis de sensibilidad que empleó el primer año como el inicio, demostró también un efecto positivo, pero menor, del tratamiento.

Discusión

En relación con los hallazgos, se observó un efecto clínicamente significativo mantenido a los 10 años, tanto en el puntaje de la EDSS como en los objetivos en cuanto a calidad de vida, además de presentarse un retraso significativo en la pérdida sostenida de deambulación sin asistencia en aproximadamente 4 años. El análisis también señala una disminución gradual del efecto del tratamiento a lo largo del tiempo, o bien, un efecto inicial importante y luego un efecto modesto posterior.
Los efectos del tratamiento serían mayores en pacientes con EMRR que en aquellos que comienzan el tratamiento más temprano en el curso de la enfermedad.
En este estudio se evaluó el efecto a largo plazo de agentes de primera generación, no observado previamente en análisis aleatorizados.
La investigación tiene fortalezas importantes, entre ellas que la cohorte es una de las más grandes utilizadas en un estudio de este tipo, con más de 42 000 años-paciente de datos, y más de 9 años de datos para casi el 80% de los pacientes. Estos resultados reflejarían el efecto en el mundo real de estos fármacos e incluirían los efectos del abandono del tratamiento por los pacientes, además de ser generalizable.
Una de las dudas es si los pacientes con EM no tratados podrían presentar una progresión más lenta de la enfermedad. Este concepto fue apoyado por la observación de que la frecuencia de recidiva en los grupos que recibieron placebo en los ensayos aleatorizados se ha reducido, y es posible que esto se deba a distintas razones.
Los resultados de un estudio previo demostraron que el sesgo de indicación puede ser importante al comparar con pacientes contemporáneos, no tratados, dado que estos sujetos pueden presentar enfermedad más leve.
Cuando los autores del mencionado estudio compararon a pacientes tratados con controles, como en la presente investigación, se observó una tendencia en beneficio del tratamiento en cuanto al tiempo para lograr un puntaje en la EDSS de 6.0, lo que sería comparable con los resultados previos.
Los pacientes que fueran elegibles para tratamiento antes de 2002, pero que luego tuvieron una rápida progresión que limite su inclusión, fueron excluidos. Este sesgo favorecería el efecto del tratamiento.
Los resultados del estudio sugieren mayor efecto del tratamiento cuando se excluyeron individuos incluidos dentro de los primeros 18 meses.

Otro de los puntos a considerar es el uso del puntaje de la EDSS como el parámetro primario para medición de resultados. Aunque el puntaje de la EDSS no es sensible a los cambios en el corto plazo y se enfoca en la movilidad, es la forma de medición más utilizada y aceptada en la EM, lo que permite calcular resultados sobre la calidad de vida y su rentabilidad.
Los médicos del estudio no tuvieron un entrenamiento formal en EDSS, como se requiere en otras investigaciones, aunque sí fue realizado mayoritariamente por neurólogos especializados en EM.
Por este motivo, los autores señalan que existen razones claras para considerar que estos son resultados fieles para evaluar el efecto del tratamiento.
La evaluación de la efectividad a largo plazo del tratamiento para la EM es clave para considerar la rentabilidad de tratamientos más costosos.
Este estudio sería el único de tipo prospectivo a largo plazo sobre el efecto del tratamiento para la EM con una cohorte grande. Los resultados demostrarían que los beneficios observados en el corto plazo para los fármacos anallizados se pueden mantener a lo largo de un período de 10 años, aunque el tratamiento disminuiría a lo largo del tiempo y podría no justificarse por el precio de estos agentes farmacológicos en algunos sistemas de salud.
Este efecto de disminución sería coincidente con algunos resultados de metanálisis que demostrarían una asociación inversa dependiente de la edad, en relación con la eficacia.

Tabla 1. Variación en el efecto del tratamiento por año analizado (MLM)

EDSS,Escala expandida de Estado de Discapacidad; MLM, modelo multinivel; RRMS, Esclerosis multiple recidivante-remitente .

Conclusión
Los autores concluyen que el efecto del tratamiento con IFN-beta y AG pueda verse atenuado a lo largo del tiempo, y que esto puede tener repercusiones importantes para la práctica clínica, tanto para la EM como para otras enfermedades, a largo plazo.
Consideran, además, que puede ser más rentable una intervención temprana en el curso de la enfermedad, antes que mantener un tratamiento durante período mayor.

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